Εκτίμηση παιδιού με πρώιμη σεξουαλική ωρίμανση

Εκτίμηση παιδιού με πρώιμη σεξουαλική ωρίμανση

Μερόπη Τούμπα

Ορισμοί

Η εφηβεία αποτελεί την μεταβατική περίοδο της ανάπτυξης του ανθρώπου κατά την οποία το ανώριμο παιδί μεταμορφώνεται σε ώριμο ενήλικα ικανό για αναπαραγωγή. Η διαδικασία της γοναδικής ωρίμανσης συνοδεύεται από την ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου και την επιτάχυνση του ετήσιου ρυθμού αύξησης γνωστή ως «growth spurt». Νευροενδοκρινικοί και ορμονικοί παράγοντες είναι υπεύθυνοι για το μηχανισμό της έναρξης και ολοκλήρωσης της εφηβείας. Η έναρξη της εφηβείας είναι αποτέλεσμα αύξησης της παλμικής έκκρισης της εκλυτικού παράγοντα των γοναδοτροπινών, GnRH από τον υποθάλαμο στην υπόφυση και εν συνεχεία την επίσης σφυγμική απελευθέρωση των γοναδοτροπινών: ωχρινοτρόπου και ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (LH και FSH) από την υπόφυση στην κυκλοφορία 1. Οι γοναδοτροπίνες είναι υπεύθυνες για τη διαμόρφωση και ωρίμανση των γονάδων και στα δύο φύλα. Η LH διεγείρει τα κύτταρα του Leydig στους όρχεις για παραγωγή τεστοστερόνης στους άρρενες και τις ωοθήκες για την έκκριση οιστρογόνων στα θήλεα. Η FSH στα αγόρια είναι υπεύθυνη για την σπερματογένεση με δράση στα κύτταρα του Sertoli. Στα κορίτσια έχει διπλή δράση στις ωοθήκες για την ωρίμανση των ωοθυλακίων και την παραγωγή οιστρογόνων.

Πρώιμη θεωρείται η εφηβεία που εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 8 ετών  στα κορίτσια και πριν από την ηλικία των 9 ετών στα αγόρια. Πρώιμη σεξουαλική ωρίμανση σημαίνει η έναρξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου πριν από τα 8 στα κορίτσια και πριν από τα 9 στα αγόρια 2.

Η έναρξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου δεν είναι πάντοτε συμβατή με την έναρξη της εφηβείας.

Στη φυσιολογική εφηβεία τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου εμφανίζονται μετά την έναρξη του μηχανισμού της εφηβείας στον υποθάλαμο. Η ίδια διαδικασία ακολουθείται και στην πρώιμη εφηβεία. Η πρώιμη αυτή εφηβεία ονομάζεται κεντρική, αληθής ή πρώιμη εφηβεία εξαρτώμενη από την GnRH. Στην περίπτωση όμως που τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου εμφανίζονται πρώιμα και ανεξάρτητα από την έκλυση GnRH η εφηβεία ονομάζεται περιφερική ή ψευδής ή μη εξαρτώμενη από την GnRH πρώιμη εφηβεία 3,4. Η εμφάνιση ενός δευτερογενούς χαρακτηριστικού του φύλου είναι πιθανόν να μην συνάγει με τα υπόλοιπα. Πρώιμη θηλαρχή θεωρείται η μεμονωμένη ανάπτυξη στήθους στα κορίτσια δηλαδή που δεν συνοδεύεται από άλλα σημεία εφηβείας πριν από την

ηλικία των 8 χρόνων. Πρώιμη αδρεναρχή είναι η μεμονωμένη ανάπτυξη τρίχωσης στο εφήβαιο και στις μασχάλες πριν από την ηλικία των 8 ετών στα κορίτσια και πριν από την ηλικία των 9 ετών στα αγόρια. Υπάρχουν περιπτώσεις μη συμβατών χαρακτηριστικών του φύλου σε παθήσεις όπως η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων όπου π.χ. στα αγόρια η τρίχωση στο εφήβαιο δεν συνοδεύεται από αύξηση του μεγέθους των όρχεων

Αιτιολογία

Στα κορίτσια η κεντρική πρώιμη ήβη είναι κατά κύριο λόγο ιδιοπαθής σε αντίθεση με τα αγόρια στα οποία κατά το 90% υπάρχει σαφής αιτιολογία. Όγκοι του ΚΝΣ αποτελούν την κύρια αιτία αληθούς πρώιμης ήβης στα αγόρια. Τέτοιοι όγκοι είναι τα υποθαλαμικά αμαρτώματα, οπτικά και υποθαλαμαικά γλοιώματα, επενδυμώματα και αστροκυτώματα. Καταστάσεις που προκαλούν πρώιμη ήβη αποτελούν:διηθητικές νόσοι, υδροκέφαλος, μετατραυματικές καταστάσεις, συγγενείς ανωμαλίες του εγκεφάλου και ιδιαίτερα της μέσης γραμμής και μετά από ακτινοθεραπεία όγκων της περιοχής της κεφαλής. Η πρώιμη ήβη αποτελεί επίσης επιπλοκή παθήσεων όπως η Νευροϊνωμάτωση με η χωρίς γλοίωμα του οπτικού νεύρου.

Η κύρια αιτία ψευδούς πρώιμης ήβης είναι η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων και λιγότερο συχνά οι όγκοι των επινεφριδίων. Οι επινεφριδιακοί όγκοι καθώς και οι όγκοι των ωοθηκών και των όρχεων εκλύουν στεροειδή του φύλου που αντίστοιχα προκαλούν αρρενοποίηση ή θηλεοποίηση. Όγκοι που εκκρίνουν ανθρώπειο χοριονική γοναδοτροπίνη (hCG) προκαλούν πρώιμη ήβη με διέγερση των κυττάρων του Leydig να εκκρίνουν τεστοστερόνη 3-5. Το σύνδρομο McCune Albright, η υπομελάνωση Ito και η οικογενής ή σποραδική τεστοτοξίκωση αποτελούν επίσης αιτίες περιφερικής πρώιμης ήβης 1. Πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός που παραμένει αθεράπευτος μπορεί να οδηγήσει σε πρώιμη σεξουαλική ωρίμανση με διέγερση της υπόφυσης για έκλυση FSH λόγω των υψηλών επιπέδων θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Η πρώιμη ήβη από υποθυρεοειδισμό εκδηλώνεται με μεμονωμένη ανάπτυξη στήθους που πιθανόν να συνοδεύεται από γαλακτόρροια και διόγκωση ωοθυλακίων στις ωοθήκες στα κορίτσια και διόγκωση των όρχεων με μικρού βαθμού αρρενοποίηση στα αγόρια. Και στα δύο φύλα δεν παρατηρείται επιτάχυνση του ρυθμού αύξησης (growth spurt) και η οστική ηλικία είναι καθυστερημένη.

Κλινική εκτίμηση

Η κλινική εξέταση παραμένει το κλειδί στην εκτίμηση της εφηβείας και παίζει σημαντικό ρόλο στη διάκριση των διαφόρων μορφών της πρώιμης σεξουαλικής ωρίμανσης. Το ιστορικό είναι σημαντικό προ της κλινικής εξέτασης. Η ηλικία έναρξης της ανάπτυξης των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου (τρίχωση εφηβαίου και μασχαλών, ακμή, λιπαρότητα δέρματος, μυρωδιά σώματος, η εμφάνιση στύσεως στα αγόρια και εκκρίματος από τον κόλπο στα κορίτσια) και ο

ρυθμός εξέλιξης τους είναι σημαντικά στοιχεία για την εκτίμηση του ασθενούς. Θετικό οικογενειακό ιστορικό για ιδιοπαθή πρώιμη ήβη στα κορίτσια και οικογενούς τεστοτοξίκωσης στα αγόρια μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση 6, 7. Πρόσφατα έχει περιγραφεί μορφή πρώιμης ήβης που κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα με διείσδυση του Χ χρωμοσώματος 8. Επιπρόσθετα ανεξήγητος θάνατος στην οικογένεια κατά την νεογνική ηλικία μπορεί να οφείλεται σε συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων 3,7.

Η ακριβής σταδιοποίηση κατά Tanner αποτελεί σημαντικό μέσο για τη εκτίμηση της έναρξης και της εξέλιξης της εφηβείας. Ποσοστό 50% των φυσιολογικών κοριτσιών και αγοριών συμπληρώνουν όλα τα στάδια της εφηβείας σε διάστημα 2-3 χρόνων και το 97% σε διάστημα 5 χρόνων από την έναρξη της εφηβείας 9,10. Στην πρώιμη ήβη η διόγκωση του μαζικού αδένα (μπουμπούκιασμα) αρχίζει πριν από την ηλικία των 8 ετών και στα αγόρια η επιμήκυνση του πέους και η διόγκωση των όρχεων πριν από τα 9. Στα προεφηβικά αγόρια ο όγκος των όρχεων είναι ≤3ml και το μήκος του πέους (τεντωμένο) 6cm (4-8cm). Ο όγκος των όρχεων πρέπει να εκτιμάται με το ορχιδόμετρο του Prader. Κατά την εξέλιξη της εφηβείας στα αγόρια αυξάνεται το μέγεθος του οσχέου το οποίο αλλάζει σύσταση και χροιά. Η εμμηναρχή αποτελεί τον τελευταίο σταθμό στην εξέλιξη  της εφηβείας στα κορίτσια και εμφανίζεται όταν η διόγκωση του μαζικού αδένα φθάσει τουλάχιστον στο στάδιο 4 κατά Tanner.

Η ηλικία έναρξης της εφηβείας ποικίλει και εξαρτάται από περιβαλλοντικούς, φυλετικούς, οικογενείς και γενετικούς παράγοντες που διαδραματίζουν ρόλο στην έκφραση του μηχανισμού της εφηβείας στον υποθάλαμο. Η αύξηση της συχνότητας της πρώιμης ήβης παγκοσμίως οφείλεται στην τάση μετάβασης της έναρξης της εφηβείας σε μικρότερη ηλικία όπως πρόσφατα αποδείχτηκε σε έρευνα για την ηλικία έναρξης της εφηβείας στις ΗΠΑ 11,12.

Η φυσιολογική εφηβεία και ομοίως η πρώιμη εφηβεία χαρακτηρίζεται από επιτάχυνση του ρυθμού αύξησης (growth spurt). Η καμπύλη ανάπτυξης ύψους καταδεικνύει την πορεία της επιτάχυνσης με υπερπήδηση της εκατοστιαίας θέσης την οποία ακολουθούσε το παιδί προηγουμένως. Κατά την εφηβεία η ταχύτητα αύξησης ξεπερνά την 75η εκατοστιαία θέση. Στα κορίτσια το «growth spurt» συμβαίνει κατά το στάδιο 2 διόγκωσης του μαζικού αδένα ενώ στα αγόρια όταν ο όγκος των όρχεων φθάσει περίπου τα 10ml 2. Χρήσιμη είναι η εκτίμηση του δείκτη οστικής ωρίμανσης (οστική ηλικία) για την πρόγνωση του τελικού αναστήματος. Επιτάχυνση του δείκτη οστικής ωρίμανσης περισσότερο από 2 σταθερές αποκλίσεις από την χρονολογική ηλικία θεωρείται κακό προγνωστικό για το τελικό ανάστημα 13,14.

Πρώιμη Θηλαρχή

Πρώιμη θηλαρχή θεωρείται η πρώιμη διόγκωση του μαζικού αδένα χωρίς να συνοδεύεται από άλλα σημεία εφηβείας. Η κλασσική μορφή εμφανίζεται σε ηλικία κάτω των 2 ετών και χαρακτηρίζεται από διόγκωση του στήθους που επέρχεται

κυκλικά ανά 4-6 εβδομάδες. Στη πρώιμη θηλαρχή δεν εμφανίζεται εμμηνορρυσία και η οστική ηλικία είναι συμβατή με τη χρονολογική ενώ η ταχύτητα αύξησης είναι φυσιολογική για την ηλικία του παιδιού. Η θηλαρχή υποχωρεί στην παιδική ηλικία και η εφηβεία επέρχεται σε κανονική ηλικία. Η μη κλασσική πρώιμη θηλαρχή εμφανίζεται μετά την ηλικία των 2 ετών και συνοδεύεται συνήθως με αιμορραγία από τη μήτρα 15. Αυτή η μορφή χρήζει στενής παρακολούθησης διότι μπορεί να εξελιχθεί σε πρώιμη ήβη.

Ενδιάμεσες μορφές πρώιμης σεξουαλικής ωρίμανσης.

Το 1988 οι Pescovitz και συν υπέθεσαν την ύπαρξη ενδιάμεσων μορφών πρώιμης σεξουαλικής ωρίμανσης δηλαδή μορφών με ευρήματα ανάμεσα στην πρώιμη θηλαρχή και πρώιμη ήβη 16. Μια μορφή αργά εξελισσόμενης πρώιμης ήβης περιγράφηκε αργότερα από τους Fontoura και συν. Η μορφή αυτή χαρακτηρίζεται από εμφάνιση σημείων εφηβείας πριν από την ηλικία των 8 ετών με ιδιαίτερα αργή εξέλιξη και οστική ηλικία 2 χρόνια μεγαλύτερη από την χρονολογική 17. Μερικά κορίτσια με πρώιμη ήβη πιθανόν να παρουσιάσουν αυτόματη αναστολή της εξέλιξης της εφηβείας και επανέναρξη της διαδικασίας σε κανονική ηλικία 18. Αντίθετα άλλα πιθανόν να παρουσιάσουν πρώιμη θηλαρχή που γρήγορα εξελίσσεται σε πρώιμη ήβη «exaggerated thelarche» 20,21. Πρώιμη σεξουαλική ωρίμανση που χαρακτηρίζεται από κλινικά, υπερηχογραφικά και εργαστηριακά ευρήματα ενδιάμεσα θηλαρχής και πρώιμης ήβης ορίζεται ως

«thelarche variant» και πρωτοπεριγράφηκε από τους Stanhope και συν 19. Η σημασία αναγνώρισης των μορφών αυτών έγκειται στην θετική η αρνητική απόφαση για θεραπευτική αντιμετώπιση.

Ορμονολογικός έλεγχος

Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει καταμέτρηση LH και FSH (βασικές τιμές και μετά από διέγερση με GnRH) καθώς και καταμέτρηση στεροειδών του φύλου. Παρόλο που οι μέθοδοι καταμέτρησης της LH δεν έχουν υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, η καταμέτρηση βασικής τιμής της LH με τη μέθοδο ανοσοφθορισμού (ICMA) ή τη φλουορμετρική (IFMA) μέθοδο μπορεί να αποβεί χρήσιμη για την αρχική εκτίμηση του παιδιού με πρώιμη σεξουαλική ωρίμανση 22,23. Η βασική τιμή της FSH είναι αυξημένη στην πρώιμη θηλαρχή

24,25-27.

Το GnRH/LHRH test είναι χρήσιμο για την διαφοροδιάγνωση της κεντρικής από την περιφερική πρώιμη ήβη. Στην αληθή πρώιμη ήβη ή εξαρτώμενη από GnRH, οι τιμές της LH είναι υψηλότερες της FSH με αύξηση του λόγου LH/FSH 28. Όσο πιο προχωρημένο είναι το στάδιο της εφηβείας τόσο πιο αυξημένος ο λόγος LH/FSH και στα δύο φύλα 16. Οι τιμές των γοναδοτροπινών παραμένουν σε χαμηλά επίπεδα σε προεφηβικά παιδιά όπως και στην περιφερικού τύπου πρώιμη ήβη 22,23,29. Η FSH μπορεί να είναι ψηλότερη της LH στην πρώιμη θηλαρχή.

Στην πρώιμη ήβη τα στεροειδή του φύλου είναι αυξημένα και η σημασία τους αφορά κυρίως στην περιφερικού τύπου πρώιμη ήβη. Στα αγόρια με κεντρική πρώιμη ήβη η τεστοστερόνη και τα άλλα ανδρογόνα (Δ4 and DHEAS) ανευρίσκονται αυξημένα. Στα κορίτσια η οιστραδιόλη πιθανόν να παραμείνει σε χαμηλά επίπεδα ή να κυμαίνεται μεταξύ εφηβικών και προεφηβικών επιπέδων. Αντίθετα στην περιφερικού τύπου πρώιμη ήβη τα στεροειδή του φύλου είναι κατά πολύ αυξημένα. Πολύ υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης ανευρίσκονται στην οικογενή τεστοτοξίκωση αλλά και σε όγκους των όρχεων. Στην οικογενή τεστοτοξίκωση η τεστοστερόνη συνήθως παρουσιάζει κυκλική έκκριση. Ο προσδιορισμός της hCG πρέπει να γίνει για αποκλεισμό όγκων που εκκρίνουν hCG. Η 17-OH προγεστερόνη καταμετρείται σε υποψία συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων ή επινεφριδιακού όγκου. Ο έλεγχος των θυρεοειδικών  ορμονών γίνεται για αποκλεισμό υποθυρεοειδισμού που προκάλεσε πρώιμη ήβη.

Ο ρόλος του υπερηχογραφήματος μήτρας/ωοθηκών.

Το υπερηχογράφημα μήτρας ωοθηκών είναι απαραίτητο σε κάθε κορίτσι με πρώιμη ήβη διότι δίνει σημαντικές πληροφορίες για τα έσω γεννητικά όργανα. Οι προεφηβικές ωοθήκες έχουν αμυγδαλοειδές σχήμα και  βρίσκονται οπισθιοπλάγια της μήτρας. Ο όγκος τους κυμαίνεται από 1.2-2.3ml και αρχίζει να αυξάνεται μετά την ηλικία των 6 χρόνων 30,31. Κατά την εφηβεία η διόγκωση τους αυξάνει σταδιακά σύμφωνα με τα στάδια κατά Tanner 32. Στο στάδιο 3 ο όγκος των ωοθηκών φθάνει τα 3 ml, στο στάδιο 4 τα 4-4.6 ml και στο στάδιο 5 τα 5- 7.5ml. Λίγο πριν από την έμμηνο ρύση ο όγκος τους ανέρχεται στα 20ml 30. Η σύσταση των προεφηβικών ωοθηκών είναι ομοιογενής με μικρά ωοθυλάκια ενώ στο τέλος της εφηβείας γίνεται ετερογενής με μεγαλύτερα ωοθυλάκια 33,34. Ο αριθμός και το σχήμα των ωοθυλακίων έχουν σημασία για την επιβεβαίωση της έναρξης της εφηβείας 31. Η προεφηβική μήτρα έχει σωληνοειδές σχήμα και εδράζεται προσθιοπίσθια στην μικρή πύελο. Το μήκος της είναι 2.5-4 cm. Το ενδομήτριο είναι λεπτό με πάχος που δεν ξεπερνά τα 10 mm 30. Το μήκος της μήτρας αρχίζει να αυξάνεται στην ηλικία μεταξύ 3 και 8 ετών και στο τέλος της εφηβείας φθάνει τα 5-8 cm. Προ της εμμηναρχής το σχήμα της μήτρας γίνεται απιοειδές και το πάχος του ενδομητρίου ακολουθεί τον εμμηνορρυσιακό κύκλο

35,36 .

Στην αληθή πρώιμη ήβη τόσο οι ωοθήκες όσο και η μήτρα ακολουθούν τις ίδιες αλλαγές όπως στην φυσιολογική εφηβεία 26,37,38. Στην περιφερική πρώιμη ήβη που οφείλεται σε κύστη ή όγκο της ωοθήκης, παρουσιάζεται ετερόπλευρη διόγκωση της πάσχουσας ωοθήκης με εμφανή τη μάζα. Η απουσία πολλαπλών ωοθυλακίων είναι ένδειξη περιφερικής πρώιμης ήβης. Όμως στο σύνδρομο McCune Albright οι ωοθήκες είναι διογκωμένες με πολλαπλά και χαρακτηριστικά μεγάλα ωοθυλάκια 39. Η σημασία του υπερηχογραφήματος δεν αφορά μόνο στη διάγνωση αλλά και στη θεραπεία της πρώιμης ήβης. Υποχώρηση των εφηβικών ευρημάτων οδηγεί σε συμπέρασμα επιτυχούς θεραπείας 2,40.

Νευροαπεικονιστικός έλεγχος

Όλα τα παιδιά με πρώιμη ήβη εξαρτώμενη από GnRH χρήζουν απεικονιστικό έλεγχο εγκεφάλου με αξονική ή μαγνητική τομογραφία για αποκλεισμό ενδοκράνιου όγκου 41,42. Συνήθως οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα: κεφαλαλγία, εμετούς, ανωμαλίες στην όραση, σπασμούς43. Η πρώιμη ήβη μπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση ενδοκράνιου όγκου κυρίως στα αγόρια. Στην περίπτωση αυτή επιβάλλεται να γίνει νευροαπεικονιστικός έλεγχος εγκεφάλου και υπόφυσης με χορήγηση σκιαστικού που θα θέσει τη διάγνωση. Η μαγνητική τομογραφία θεωρείται εξαιρετικά ευαίσθητη μέθοδος για την απεικόνιση μικρών όγκων 44.

Αξονική ή μαγνητική τομογραφία επινεφριδίων, όρχεων και γενικότερα κοιλίας επιβάλλεται σε περιφερική πρώιμη ήβη που πιθανόν να οφείλεται σε ορμονοεκκριτικό όγκο.

Η σημασία της διάγνωσης της πρώιμης σεξουαλικής ωρίμανσης

Η εκτίμηση του παιδιού με πρώιμη σεξουαλική ωρίμανση είναι σημαντική για την αναγνώριση και αντιμετώπιση των διαφόρων μορφών της. Η διάγνωση της πρώιμης εφηβείας είτε κεντρικής είτε περιφερικής οδηγεί στην έγκαιρη αντιμετώπιση της και αποφυγή των επιπλοκών της. Ένδειξη για θεραπευτική αντιμετώπιση αποτελεί κατά πρώτον η αλλαγή της ψυχοσύνθεσης του παιδιού και κατά δεύτερον η πιθανότητα βελτίωσης του τελικού αναστήματος. Το παιδί με πρώιμη ήβη παρουσιάζει αλλαγή στη συμπεριφορά, την κοινωνικότητα, την προσαρμογή, την συγκέντρωση και την προσοχή. Η συμπεριφορά του γίνεται πιο επιθετική και απότομη που επηρεάζει τη συναναστροφή του με άλλα άτομα στην οικογένεια και στο σχολείο του. Τελικά απομονώνεται κοινωνικά και συναισθηματικά. Οι αλλαγές αυτές στη συμπεριφορά του οφείλονται στην αυξημένη έκκριση στεροειδών του φύλου και είναι εύκολο να γίνουν αντιληπτές αλλά δύσκολο να γίνουν κατανοητές από τους γύρω του 45. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες πληθυσμιακές μελέτες που να αποδεικνύουν την αύξηση του τελικού αναστήματος με την αναστολή της εφηβείας. Έχουν δημοσιευτεί κυρίως μεμονωμένες μελέτες με μικρό αριθμό ασθενών. Το τελικό ανάστημα επηρεάζεται σε μερικές περιπτώσεις πρώιμης σεξουαλικής ωρίμανσης. Αυτό συμβαίνει σε ασθενείς με εξαιρετικά πρώιμη ήβη ή γρήγορη εξέλιξη της εφηβείας και πολύ προχωρημένη οστική ηλικία. Το χαμηλό ανάστημα στόχος το οποίο προκύπτει από το ανάστημα των γονέων, είναι επιπρόσθετα επιβαρυντικός παράγοντας. Η αναστολή της εξέλιξης της εφηβείας με GnRH ανάλογα αποτελεί λύση στην πρόληψη των επιπλοκών της στη ψυχολογία των παιδιών και πιθανή βελτίωση του τελικού αναστήματος 46.

Βιβλιογραφία:

  1. Partsch CJ, Heger S, Sippell W. Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endcrinol 2002;56:129-148.
  2. Stanhope R, Adams J, Brook CGD. Disturbances of puberty. Clin Obstet Gynecol 1985;12:557-577.
  3. Merke DP, Cutler GB Jr. Evaluation and management of precocious puberty. Arch Dis Child 1996;75:269-271.
  4. Brook CGD. Precocious puberty. Clin Endocrinol 1995;42:647-650.
  5. Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of pubertal disorders. Pediatr Clin North Am 1997;44:505-29.
  6. Rangasami JJ, Grant DB. Familial precocious puberty in girls. JR Soc Med 1992;85:497-498.
  7. Fraise SD, Brenner PF. Familial precocious puberty affecting both sexes. Am J Dis Child 1982;136:560-561.
  8. de Vris L, Kauschansky A, Shohat M, Philip M. Familial central precocious puberty suggests autosomal dominant inheritance. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1794-1800.
  9. Marshall WA & Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969;44:291-303.
  10. Marshall WA & Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:13-23.
  11. Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek N, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. End Rev 2003;24:668-693.
  12. Kaplowitz P, Oberfield S, and the Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the United States: Implications for evaluation and treatment. Pediatrics 1999;104:936-941.
  13. Galluzzi F, Salti R, Bindi G, Pasquini E, La Cauza C. Adult height comparison between boys and girls with precocious puberty after long- term gonadotrophin-releasing hormone analogue therapy. Acta Pediatr 1998;87:521-527.
  14. Partsch C, Dreyer G, Gosch A, Winter M, Schneppenheim R, Wessel A, Pankau R. Longitudinal development of height, growth rate, bone maturation, and puberty in girls and boys with Williams-Beuren syndrome. J Pediatr 1999;134:82-89.
  15. Stanhope R. Premature thelarche: clinical follow up and indication for treatment. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(Suppl 1):827-830.
  1. Pescovitz OH, Hench K, Barnes K, Loriaux D, Cutler G. premature thelarche and central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotrophin response to luteinizing hormone- releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:474-479.
  2. Fontoura M, Brauner R, Prevot c, Rappaport R. Precocious puberty in girls:early diagnosis and slowly progressing variant. Arch Dis Child 1989;64:1170-6.
  3. Schwarz HP, Tschaeppler H, Zuppinger K. Unsustained central sexual precocity in four girls. Am J Med Sci 1990;299:260-264.
  4. Stanhope R, Brook CGD. Thelarche variant: A new syndrome of precocious sexual maturation. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;123:481- 486.
  5. Garibaldi LR, Aceto T, Weber C, Pang S. The relationship between luteinizing hormone and estradiol secretion in female precocious puberty: evaluation by sensitive gonadotrophin assays and leuprolide stimulation test. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:851-856.
  6. Palmert T, Malin HV, Boepple PA. Unsustained or slowly progressive puberty in young girls: initial presentation and long-term follow-up of 20 untreated patients. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:415-423.
  7. Brito VN, Batista M, Borges M, Latronico A, Kohek M, Thirone A, Jorge B, Arnhold J, Mendonca B. Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3539- 3544.
  8. Iughetti L, Predieri B, Ferrari M, Gallo C, Livio L, Milioli S, Forese S, Bernasconi S. Diagnosis of central precocious puberty: endocrine assessment. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13 (Suppl. 1):709-715.
  9. Ilicky A, Prager LR, Kauli R. Premature thelarhe: natural history and sex hormone secretion in 68 girls. Acta Pediatr Scand 1984:73:756-762.
  10. Stanhope R, Adams J, Jacobs HS, Brook CGD. The induction of puberty by low dose pulsatile GnRH. Pediatr Res 1984;18:1210.
  11. Stanhope R, Abdulwahid NA, Adams J, Brook CGD. Studies of gonadotrophin pulsatility and pelvic ultrasound distinguished between isolated premature thelarche and central precocious puberty. Eur Pediatr 1986;145:190-194.
  12. Jackaki RI, Kelch R, Sauder S, Lloyd JS, Hopwood NJ, Marshall JC. Pulsatile secretion of luteinizing hormone in children. J Clin Endocrinol Metab 1982;55:453-458.
  13. Bourguignon JP, Vanderschueren-Lodeweyckx M, Wolter R. Hypopituitarism and idiopathic delayed puberty: a longitudinal study in an attempt to diagnose gonadotrophin deficiency before puberty. J Clin Endocrinol Metab 1982;54733-744.
  14. Lee PA. Laboratory monitoring of children with precocious puberty. Arch Pediatr Adolesc Med 1994;148:369-376.
  15. Garel L, Dubois J, Grignon A, Filiatrault D, Van Vliet G. US of pediatric female pelvis: A clinical prospective. RadioGraphics 2001;21:1393-1407.
  • Ratani R, Cohen HL, Fiore E. Paediatric Gynecological Ultrasound. Ultrasound Quarterly 2004;20:127-139.
  • Salardi S, Orsini LF, Cacciari E, Partesotti S, Brondelli L, Cicognani A, Frejaville E, Pluchinotta V, Tonioli S, Bovicelli L. Pelvic ultrasonography in girls with precocious puberty, congenital adrenal hyperplasia, obesity or hirsutism. J Pediatr 1988;112:880-887.
  • Cohen HL, Shapiro MA, Mandel FS, Shapiro ML. Normal ovaries in neonates and infants: a sonographic study of 77 patients 1 day to 24 months old. AJR Am J Roentgenol 1993;160:583-586.
  • Cohen HL, Gale B. Neonatal ovarian torsion. In: Cohen HL, Sivit CJ, eds. Fetal & Pediatric Ultrasound. A Casebook Approach. New York: McGraw Hill; 2001:482-485
  • Bridges NA, Cooke A, Healy M, Hindmarsh P, Brook CGD. Growth of the uterus. Arch Dis Child 1996;75:330-331.
  • Jensen AM, Brocks V, Holm K, Laursen EM, Muller J. Central precocious puberty in girls: internal genitalia before, during, and after treatment with long-acting gonadotrophin-releasing hormone analogues. J Pediatr 1998;132:105-108.
  • Buzi F, Pilotta A, Dordoni D, Lombardi A, Zaglio S, Adlard P. Pelvic ultrasonography in normal girls and in girls with pubertal precocity. Acta Paediatrica 1998;87:1138-45.
  • Griffin I, Cole T, Duncan K, Holman A, Donaldson M. Pelvic ultrasound findings in different forms of sexual precocity. Acta Pediatr 1995;84:544- 549.
  • Foster CM, Feuillan P, Padmanabhan V, Pescovitz OH, Beitins IZ, Comite F, Shawker TH, Loriaux DL,Cutler G. Ovarian funciton in girls with the McCune Albright syndrome. Pediatr Res 1986;20:859-63.
  • Hall DA, Crowley WF, Wierman ME, Simeone JF, McCarthy KA. Sonographic monitoring of LHRH analogue therapy in idiopathic precocious puberty in young girls. J Clin Ultrasound 1986;14:331-8.
  • Ng SM, Kumar Y, Cody D, Smith CS, Didi M. Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Arch Dis Child 2003;88:414-418.
  • Fahmy JL, Kaminsky CK, Kaufman F, Nelson MD, Parisi M. The radiological approach to precocious puberty. British J Radiol 2000;73:560- 567.
  • Grunt J, Midyett K, Simon S, Lowe L. When cranial Magnetic Resonance Imaging should be used in girls with early sexual development. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:775-780.
  • Cassio A, Cacciari E, Zucchini S, Balsamo A, Diegoli M, Orsini F. Central precocious puberty: clinical and imaging aspects. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:703-708.
  • Sonis W, Comite F, Blue J, Pescovitz O, Rahn C, Hench K, Cutler G, Loriaux D, Klein R. Behavior problems and social competence in girls with true precocious puberty. J Pediatr 1985;106:156-160.
  • Oerter Klein K. Precocious puberty: who has it? Who should be treated? J Clin Endocrinol Metab 1999;84:411-414.
RSS
Follow by Email
Facebook
Facebook